מאמר הפרעות גדילה – אקדמיק ישראל

רקע כללי והגדרות:

הצמיחה הדאנושית מתחילה בהריון ומתקדמת דרך שלבי התפתחות שונים. תהליך הגדילה תלוי בכמה גורמים, מהם גנטיים וגם סביבתיים הקובעים את הגובה הסופי של העובר. גנים רבים נדרשים בשביל ההתפתחות והתפקוד של יותרת המוח בכלל, ועל ידי שליטה בציר הורמון הגדילה הרבים המעורבים במפלסים של תהליכים תוך-תאיים הממשיכים לפעולת GH/IGF1. חשוב לציין שמוטציות של גנים אלה הוכחו כאחראיות לצמיחה לא תקינה בבני אדם ובבעלי חיים (אירגון-לונגמירי, ואג'נאראג'ץ' 2020). תכנות התפתחותי מתייחס לגורמים המשפיעים על גדילת העובר והתפתחותו המובילים לשינויים ארוכי טווח במבנה האיברים, או בתפקוד שלהם, או בשניהם. שינויים אלה קשורים לסיכון מוגבר לפתולוגיות כרוניות שונות, הפרעות בגדילה והפרעות בתפקוד הרבייה, החיסוני, ההתנהגותי או הקוגניטיבי אצל הצאצאים לאורך כל חייהם (ריינולדס, בורוויסז ואחרים, 2019).

צמיחה עוברית היא תהליך מורכב הכולל גורמים אימהיים, שליית עוברים וסביבתיים. תרכובות הקשורות לפרולקטין (PRL) והורמון גדילה (GH) הכוללות את לקטגן השליה ו-GH. עם זאת, אותם הורמונים אימהיים ועובריים, יחד עם אסטריול וסטרואידים אחרים, נכשלו כשיטות לבדיקת אי ספיקת גדילה עוברית מוקדמת. גורמים הורמונליים נוספים המעורבים בצמיחת העובר כוללים הורמונים נוירואקטיביים (כלומר סרוטונין, מלטונין, אוקסיטוצין וקיסספפטין), הורמונים בעלי תפקוד פליאוטרופי (גונדוטרופין כוריוני, רלקסין ולפטין), גורמים פרו-אנגיוגניים, וגורמים אנטי-אנגיוגניים (קורנודיללא, הירראזי, 2022).

לפי הארווי קושינג, חומר יותרת המוח המווסת את הצמיחה הלינארית האנושית. אפיון כימי של מולקולת הורמון הגדילה (GH) על ידי Li הוביל להדגמה של הספציפיות המין שלה עם רק GH Human (hGH) מגרה צמיחה בילדים. מיצוי של hGH מהיפופיזה בגופה וטיהורו הוביל לטיפול על ידי רבין בשנות החמישים, והדגים האצת גדילה בילדים עם hypopituitarism. משנות ה-60 עד אמצע שנות ה-80, נעשה שימוש ב-hGH שחולץ מהיפופיזה כטיפול בילדים חסרי GH. בסוף שנת ה- 80, מגיפה של מחלת קרויצפלד-יעקב, הנגרמת על ידי זיהום של hGH שמקורו בהיפופיזה בחלבון הפריון, גרמה למותם של יותר מ-200 ילדים ברחבי העולם. השימוש ב-Cadaveric hGH הופסק והוחלף ב-hGH רקומביננטי (rhGH), אשר קיבל רישיון על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני והסוכנות האירופית לתרופות למחסור ב-GH (GHD), ואחריו הפרעות שאינן-GHD, תסמונת טרנר, קטנה לקומה קצרה בגיל הריון. , וקומה אידיופטית נמוכה. מודל מתמטי חזה תגובות צמיחה אנושיות, אך למרות השימוש הרחב והזמינות של rhGH ורישום בטיחות טוב, התגובות לטווח ארוך נותרות משתנות. היצמדות לקויה ל-rhGH הובילה לפיתוח של מתן hGH שבועי או שבועיים באמצעות טכניקות שונות להארכת הפעילות. נתונים על סבילות, יעילות ובטיחות לטווח ארוך של תכשירי rhGH ארוכי טווח יהוו את השלב הבא בפיתוח של טיפול ההורמונלי החשוב הזה. כך שלמעשה, חלה מההתקדמות באבחון של חוסר GH בילדים (סאוואג', אלהירביש, 2020).

דגשים קליניים :

הפרעות גדילה מהוות את הקבוצה הגדולה ביותר של הפניות לשירות ייעוץ אנדוקרינולוגי לילדים, כך שידוע לנו היטב שקומה נמוכה יכולה להיות המקור למצוקה פיזית ורגשית הבאה על ידי ביטוי בילדות, ושקומה נמוכה אצל מבוגרים נובעת מאבחון מאוחר, או חוסר יעלות או היענות לטיפול, ודבר זה יכול להוביל ללחץ פסיכולוגי. למרת שהתגובה הפסיכולוגית לקומה נמוכה בילדות היא משתנה ונעה בין פסיכופתולוגיה קלינית להתפתחות חוסן, אך אבחון מוקדם של תהליך המחלה הינו מועיל על מנת לפרט ולעקוף את הסיבוכים של הפרעה לא מוכרת. בשביל להבחין קומה נמוכה נדרש שילוב של הערכה קלינית, אנדוקרינולוגית וגנטית. מיומנות קלינית הינה חיונית בכדי להעלות היסטוריה מדויקת המייחסים להם את התסמינים של תפקוד לקוי של מערכת הגוף. השימוש בגישות בדיקות קליניות, אנדוקריניות וגנטיות יכולים לסייע לרופא סיכוי גבוהה יותר לזהות את המנגנון הפתוגני הסיבתי הנכון הנמצא אצל הילד בעל קומה נמוכה. פרוטוקול הפורסם על ידי Wit et al, המשומש בהולנד, מראה ישנו צורך בפרוטוקול להעכרה המשלב גורמים נפוצים ושכיחים היכולים לסייע לרופא לזהות את הפתוגנזה של קומה פתולוגית קצרה אמיתית, ולא כולל חקירת יתר של הילד הגודל בצורה נורמאלית, כגון עיכוב חוקתי של גדילה והתבגרות (CDGP) וקומה משפחתית נמוכה (FSS), שלשניהם יש תחזית טובה למבוגרים. כך שכאשר ילד בעל קומה נמוכה והוריו מגיעים לקבל חוות עת רפואית, על רופא הילדים להסתכל בצורה רחבה על המקור של הפרעת הגדילה (סאווג, סטורר 2021).

לפי החוקר Dumolt et al, גדילת העובר תלויה בגורמים אימהיים כגון מצב בריאות האם, מצבה התזונתי ושימוש בסמים וכו, וגם בגורמים עובריים ותפקוד השליה. בדרך כלל, המנגנון הפתופיזיולוגי הנפוץ של FGR בעובר בריא הוא נובע מפגיעה בתפקוד השליה, וכתוצאה מכך העובר לא מצליח להגיע לפוטנציאל הגדילה הפנימי שלו. FGR הקשור לשליה נוצר לרוב על ידי שיפוץ לקוי של העורקים הספירליים של הרחם במהלך ההיריון המוקדם. בהפרפוזיה של כלי דם אימהיים, אספקת החמצן והתזונה אינו אופטימלית בגלל זרימת התנגדות גבוהה במחזור הדם של העובר, דבר זה עלול לגרום לנזק משני ללחץ גזירה האוטם את השליה. כתוצאה מכך, השליה אינה מסוגלת לספק את דרישות העובר לגדילה והתפתחות מתאימות במהלך ההריון, ודבר זה עלול לגרום לעוברים להיות בסיכון. התכווצויות הרחם במהלך הלידה בשילוב עם תפקוד השליה הלקוי עשויים לגורם לעובר הפגוע 'להיעלבויות' היפוקסיות וחניקת לידה מכיוון שהלחץ ההיפוקסי של הלידה נסבל פחות טוב. FGR היינו התורם העיקרי לתחלואה ותמותה סב-לידתית והוא הסכנה העיקרית לסיבוכים נוירולוגיים ונוירו-התפתחותיים ארוכי טווח. יתרה מכך, תינוקות שנולדו עם FGR נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מחלות לב בחיים הבוגרים שלהם (דאמיהוס, גאמזיבורת, גורדגין 2021).

אבחון של מחסור ב-GH במהלך הילדות וההתבגרות הינו תהליך מאתגר. ילדים שגובהם מתחת לאחוזון ה-3 או -2 SD ועם ירידה בקצב הגדילה דורשים הערכה קלינית, הערכה זו צריכה להתחיל עם היסטוריה רפואית מפורטת בעבר, היסטוריה משפחתית, היסטוריית דיאטה, סקירה מפורטת של נתוני גדילה קודמים (כולל התקופה הראשונית שלאחר הלידה) ובדיקה גופנית יסודית. הערכות אלו ביחד אמורים לעזור לרופא לזהות את הדפוס והגורם לכשל בגדילה, כגון הגבלת גדילה עוברית (למשל SGA ו-IUGR), מחלה כרונית, תת-תזונה/חוסר ספיגה, תת פעילות של בלוטת התריס, הפרעות בשלד או תסמונות אחרות שניתן לזהות, כגון תסמונת טרנר. לאחר חשד למחסור בהורמון גדילה, יש לבצע בדיקה נוספת של צירי ההיפותלמוס-היפופיזה ,יחד עם הערכה רדיולוגית. מצבים מסוימים (כגון תת פעילות בלוטת התריס ומחלת צליאק) עלולים להסוות את נוכחותם של אחרים (למשל חוסר ב-GH), ולכן מחייבים גישה שלבים עם בדיקות סקר לפני בדיקות ספציפיות. מכיוון שכשל גדילה מתרחש בדרך כלל מחוץ ל-GHD, רק אותם ילדים עם סימנים או תסמינים עוברים בדיקות GH פרובוקטיביות יקרות, פולשניות ולא פיזיולוגיות (אירגון-לונגמירי, ואג'נאראג'ץ' 2020).

בספרות הרפואית משתמשים בדרך כלל במונחים קטן לגיל הריון (SGA) וגדול לגיל הריון (LGA) המתארים את השונות בגולד וגדילה לא תקינה. גם SGA וגם LGA מוגדרות רק על ידי הסטייה הסטטיסטית של גודל העובר ביחס להתייחסות המיוחסות. אך חשוב לציין שגודלם של העוברים יכול להיות חריג אך עם זאת קטן או גדול מבחינה חוקתית והכך הוא בריא, עוברים בעלי גודל נורמלי לכאורה יכולים להיות מוגבלים בגדילה או לגדילת יתר (אירגון-לונגמירי, ואג'נאראג'ץ' 2020). גדילת האדם והתפתחותו תלויה בכמה גורים, אחד הגורמים הם בראש ובראשונה התפתחותו כעובר, העלולה להיות מושפעת ממגוון גורמים אימהיים כגון מצב בריאות האם, מצב תזונתי, עישון וכו'. כך שלמעשה גורמים אלה יכולים להפריע על העובר בהתפתחותו ולמנוע ממנו להגיע לפוטנציאל הגדילה שלו. כאשר אספקת החמצן והתזונה אינה אופטימלית אצל האימהות בגלל זרימת התנגדות במחזור הדם של העובר, משטח הווילוס (היפופליזה) נפחת, דבר זה עלול להוביל לנזק משני, כמו לחץ גזירה ולאטום שליה. וכתוצאה מכך, השליה אינה מסוגלת לספק את דרישות העובר בשביל לגדול לגודל הפוטנציאלי שלו ולהתפתחות המתאימה במהלך ההיריון, ודבר זה עלול לסכן את העובר. מעבר לכך, במהלך הלידה ישנם עוד גורמים אחרים העלולים לסכן את העובר. למשל, התכווצויות הרחם בשילוב עם תפקוד שליה לקוי עלול לגרום לעובר הפגוע להיחנק בזמן הלידה מכיוון שהלחץ ההיפוקסי של הלידה לא נסבל בצורה טובה כמו אצל עובר בריא. גורמים אלה יכולים לפתיח FGR (Fetal Growth Restriction) אצל העובר. אם התינוק מפתיח RGR, הוא עלול להיות בסיכון מוגבר לפתח מחלות לב וכלי דם בחיים הבוגרים (דאמהויס, גאנזיבורת, גורגיג'ין 2021).

עוד לא נמצאה הסיבה המדויקת להרבה מן הפרעות הגדילה, אך בהערכה קלינית קפדנית יחד עם ממגוון מורחב של בדיקות אפשר יהיה לדעת את הסיבה שהפרעות גדילה אלו מתפתחות. בדרך כלל, אפשר לקבוע אם החריגה המבנית היא התחלה של טרום לידה או לאחד הלידה דרך בדיקה גופנית. בעיות טרום לידה הן בדרך כלל בעיות בהתפתחות הנובעות כתוצאה משינויים גנטיים או כרומוזומליים הגורמים לבעיות בהתפתחות ובמבנה של העובר, שהם תוצאה של גורמים ייחודיים להריון עצמו, כמו גורמים סביבתיים, וחריגות של שליה. רוב הבעיות שלפני הלידה נשארות סטטיות או משתפרות לאחר הלידה ללא עדות להידרדרות נוירולוגית. אך לעומת זאת, בעיות התפתחות לאחר הלידה גורמות בדרך כלל להידרדרות במבנה או בתפקוד של האדם, שהיו תקינים בעבר. ככל הנראה, ילדים עם בעיות לאחר לידה שגשגו אותם ברחם, אך ההשלכות המבניות והתפקודיות של הבעיה מתבטאות לאחר התקופה של היילוד. הפרעות גדילה המופעיות בטרום לידה קשורות לעיתים עם החריגות שהם מציינת אותם במהלך ההיריון ובזמן הלידה. אך במקביל, הפרעות גדילה לאחר הלידה, ההיריון והלידה בדך כלל עוברים באופן נורמאלי. שינויים בהריון הקשורים להופעת בעיות התפתחות והפרעות גדילה לפני הלידה יכלים לבוא על ידי ביטוי במזוון צורות, כגון שינויים בתזמון ההיריון, דבר זה מתרחש מכמה סיבות שהסיבה העיקרית בהם היא הפרעות כרומוזומליות. חוקרים רבים טועמים שתדירות מוגברת של הפרעות כרומוזומליות וגנטיות בהפסדים מהטרימסטר השני והשלישי, המעידים על כך שלידה מוקדמת עשויה לשקף בזבוז עוברי מאוחר (פייריתז, קורף, גורדי 2018). בנוסף כך, גורמי לחץ אימהיים עשויים כגון תזונה לקויה של האם, גיל אימהי צעיר או מתקדם והרקע הגנטי של האם וגורמי לחץ סביבתיים להשפיע על התפתחותו של העובר. דבר זה מביא לסיכון מוגבר לפתולוגיות כרוניות שונות היכולים להוביל לבריאות לקויה, כגון הפרעות בגדילה, היכולים להימשך לאורך כל חיי האדם ואפילו לאורך הדורות הבאים. מחקרים הנעשו לאחרונה מצביעים על כך שגורמי הלחץ הללו מתכנתים את הצמיחה וההתפתחות של העובר בשלבים המוקדמים של ההיריון. ד"ר פארקר הוא הראשון שהביע על רעיון התכנות ההתפתחותית, הוא השתמש בראיות אפידמיולוגיות בבני אדם בכדי להראות את הקשר החזק הנמצא בין משקל לידה נמוך, או בעיות התפתחותיים אחרי לידה הבאים ממקרה של חשיפה להורמונים הקושרים ללחץ. בנוסף, מחקרים רבים הראו שהתפתחות ותפקוד השליה משתנים בשלבים מאוחים יותר בהריון במגוון מודלים של תכנות התפתחותי, כולל הצריכה התזונתית של האם, לחץ חום סביבתי, הריון מרובה עוברים וכו. בנוסף, פגמים בצמיחת השליה, לרבות פגמים בכלי הדם, קודמים בדרך כלל לשינוי בגדילה והתפתחות העובר. שינוי בגדילה והתפתחות השליה הם פגמים חשובים העומדים בבסיס השינוי בבסיס השינוי בצמיחת העובר והתפתחות (ריינולדס, בורוויסז 2019).

הורמון גדילה (GH) שימש לטיפול בילדים נמוכים מאז שנות ה-50, בהתחלה הילדים עם אי ספיקת הגדילה הבולטת ביותר עקב מחסור חמור בהורמון גדילה (GHD) נחשבו למועמדים מתאימים לקבלת טיפול, אך עם הזמן הוכח כי ילדים עם אי ספיקת גדילה ממגוון מצבים יכולים להיות מועמדים לטיפול ב-GH. נעשו מחקרים המתמקדים בילדים שגובהם נפגע עקב מחלות כרוניות כגון מחלת קרוהן, סיסטיק פיברוזיס, דיכוי גדילה המושרה על ידי גלוקוקורטיקואידים בהפרעות אחרות, דלקת מפרקים שגרונית. מחקרים אלה הראו שישנו שיפור של מהירות הגדילה לאחר טיפול ב-GH בילדים עם מחלת קרוהן התלויה בגלוקוקורטיקואידים. היעילות של טיפול ב-GH והשיפור בצמיחה ליניארית ניתן לראות גם לאחר טיפול ב-GH בילדים עם סיסטיק פיברוזיס ו-JIA. חשוב לציין שאותם מחקרים הראו שיפור משמעותי בעלייה במשקל ובהרכב הגוף, ונראה שישנו שיפור בתוחלת החיים ובאיכות החיים של המטופל (אירגון-לונגמירי, ואג'נאראג'ץ' 2020).

ליקויי למידה קלסיפיקציה ודוגמאות :

ליקויי גדילה:

מתילציה של DNA בגנום האנושי מתוכננת ומעוצבת במידה רבה על ידי קישור גורמי שעתוק ואינטראקציה בין מתיל-טרנספראזות של DNA וסימני היסטון במהלך התפתחות הגמטה והעובר. ניתן לשנות פרופילי מתילציה נורמליים בלוקוסים בודדים או מרובים, לעתים קרובות יותר כתוצאה של וריאנטים גנטיים הפועלים ב-cis או בטרנס, או במקרים מסוימים באופן סטוכסטי או באמצעות אינטראקציה עם גורמים סביבתיים. כך שהוא עבור הפרעות התפתחותיות רבות, ובכך יהיה ניתן לזהות דפוסי מתילציה או חתימות ספציפיות בדנ"א (סיראתו, ספאראגו, אריאני ואחרים 2020).

מחלת ציליאק היא הפרעה אוטואימונית ייחודית, מכיוון שהמשקע הסביבתי ידוע. הפרעה זו בעבר נחשבה לתסמונת תת ספיגה נדירה בילדות. אך היום, מחלת הציליאק מוכרת כמצב שכיח העשוי להיות מאובחן בכל גיל ומשפיע על איברים רבים. מחלת הצליאק נגרמת על ידי בליעת גלוטן, שמקורו בחיטה, שעורה ושיפון. חלבון הגלוטן מועשר בגלוטמין ופרולין ומתעכל בצורה גרועה במערכת העיכול העליונה של האדם. המונח "גלוטן" מתייחס לכל מרכיב החלבון של החיטה; גליאדין הוא החלק המסיס באלכוהול של גלוטן המכיל את עיקר הרכיבים הרעילים. מולקולות לא מעוכלות של גליאדין, כגון פפטיד משבריר α-gliadin המורכב מ-33 חומצות אמינו, עמידות בפני פירוק על ידי פרוטאזות של קרומי הקיבה, הלבלב והמעיים על גבול המברשת במעי האנושי, ולכן נשארות בלומן המעי לאחר בליעת גלוטן. פפטידים אלו עוברים דרך מחסום האפיתל של המעי, אולי במהלך דלקות מעיים או כאשר יש עלייה בחדירות המעי, ומקיימים אינטראקציה עם תאים המציגי אנטיגן בלמינה פרופריה. החולים במחלת ציליאק, התגובות החיסוניות לשברי גליאדין מעודדות תגובה דלקתית, בעיקר במעי הדק העליון, המאופיינת בחדירה של הלמינה פרופריה והאפיתל עם תאים דלקתיים כרוניים וניוון כושל (איור 1). תגובה זו מתווכת הן על ידי מערכת החיסון המולדת והן על ידי מערכת החיסון המסתגלת. התגובה האדפטיבית מתווכת על ידי תאי CD4+ T תגובתיים לגליאדין ב- lamina propria המזהים פפטידים גליאדין. ההשפעה הגנטית בפתוגנזה של מחלת הצליאק מסומנת על ידי התרחשותה המשפחתית, כך שלמעשה, מחלת הצליאק אינה מתפתחת אלא אם יש לאדם אללים המקודדים לחלבוני HLA-DQ2 או HLA-DQ8, תוצרים של שניים מהגנים של HLA. אך, חשוב לציין שאנשים רבים נושאים אללים אלה ורובם אינם חולים בציליאק. כתוצאה מכך, נוכחותם הכרחית אך אינה מספקת להתפתחות המחלה. מחקרים רבים מצביעים על כך שתרומת הגנים של HLA למרכיב הגנטי של מחלת הצליאק היא פחות מ-50%.14, זוהו מספר גנים שאינם HLA שעשויים להשפיע על הרגישות למחלה, אך השפעתם לא אושרה (סיאו, וולטא 2019).

כמו כן, השכיחות של מחלת הצליאק יכולה להשתנות במידה רבה בין המדינות למרות הקרבה הגיאוגרפית. מחקר סקר מצא עדויות סרולוגיות למחלת צליאק ב-1.4% מהאנשים בפינלנד, אך רק 0.6% מהאנשים בקרליה הרוסית הסמוכה, שוב ללא הבדלים משמעותיים בהפלוטיפים של HLA תואמים. הבדלים כאלה הובילו את החוקרים לבדוק חשיפות סביבתיות ככל האפשרג, העלולים להיות גורמי סיכון להתפתחות מחלת צליאק. מעבר לכך, הוצעו גם גורמי סיכון סביבתיים למחלת צליאק, מלבד צריכת גלוטן. גורמים אלה הם סביב הלידה, כולל היותם קטנים לגיל ההריון, ולידה קיסרית אלקטיבית, נקשרו עם עלייה מתונה בסיכון למחלת צליאק, אם כי הנתונים לגבי ההשפעות של לידה קיסרית מעורבים. זיהומים עם חיידקים כגון רוטה וירוס, מינים של קמפילובקטר, או ריאוווירוס עלולים לעורר מחלת צליאק, וחיסון נגד רוטה עשוי להגן על האדם מהמחלה (ליבוול, רוביו- טאפיה 2021). היבטים של סביבת הקיבה, לרבות חוסר בהתיישבות הליקובקטר פילורי ושימוש במעכבי משאבת פרוטון, הקשורים לסיכון מוגבר לאבחון צליאק לאחר מכן, ייתכן וקשרים אלו עשויים להיות קשורים לגורמים סוציו-אקונומיים ולהטיה פרוטופתית, בהתאמה. מצב ללא עישון וגורמים סוציו-אקונומיים כולל השכלה גבוהה יותר של האם, נקשרו עם סיכון מוגבר למחלת צליאק, אם כי המנגנון לקשר זה אינו ידוע. רוב המחקרים החוקרים את גורמי הסיכון מוגבלים על ידי העובדה שהתוצאה היא אבחון (לעומת אי אבחנה) של מחלת צליאק, שעלולה להיות מבולבלת על ידי מפגשים מוגברים עם שירותי בריאות. במחקרים כאלה, הפיגור הזמני בין אובדן הסבילות לגלוטן לבין האבחנה של מחלת הצליאק עלול להוביל לקשרים מזויפים בין חשיפות מוצעות (כגון זיהומים) המובילות לחשיפה של מחלת צליאק ארוכת שנים, גם אם אין להן תפקיד סיבתי. סביר להניח שגורמי סיכון מסוימים (כגון אלו הקשורים להחדרת גלוטן) פועלים בילדות המוקדמת, בעוד שאחרים (כגון עישון) תורמים לסיכון בשלב מאוחר יותר בחיים. המנגנון שבאמצעותו מתרחש אובדן סבילות לגלוטן במהלך הבגרות עדיין לא מובן (סיאו, וולטא 2019).

ביבליוגרפיה

Pyeritz, R. E., Korf, B. R., & Grody, W. W. (Eds.). (2018). Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics and genomics: foundations. Academic Press

(פייריתז, קורף, גורדי 2018)

Jones, K. L., Jones, M. C., & Del Campo, M. (2013). Smith's recognizable patterns of human malformation. Elsevier Health Sciences.

Caio, G., Volta, U., Sapone, A., Leffler, D. A., De Giorgio, R., Catassi, C., & Fasano, A. (2019). Celiac disease: a comprehensive current review. BMC medicine, 17(1), 1-20.

(סיאו, וולטא 2019)

Lebwohl, B., & Rubio-Tapia, A. (2021). Epidemiology, presentation, and diagnosis of celiac disease. Gastroenterology, 160(1), 63-75.

(ליבוול, רוביו- טאפיה 2021)

Merker, Nau, H., & Neubert, D. (2019). Teratology of the limbs : Fourth Symposium on Prenatal Development, September 1980, Berlin (Reprint 2019). De Gruyter.

Dahl. (2011). Failure to Thrive in Constructivism : a A Cross-Cultural Malady. Brill | Sense.

גלזנר, ר. (1999). ילדים בעלי קומה נמוכה-קשיים והתמודדות. סחי" ש: סוגיות בחינוך מיוחד ובשיקום, 5-15.‎

NOS, P. תסמונות גנטיות שבהן ניתן לראות סממנים אוטיסטיים Syndromic Autism)).‎

Gravholt, C. H., Viuff, M. H., Brun, S., Stochholm, K., & Andersen, N. H. (2019). Turner syndrome: mechanisms and management. Nature Reviews Endocrinology, 15(10), 601-614.

Cerrato, F., Sparago, A., Ariani, F., Brugnoletti, F., Calzari, L., Coppedè, F., … & Riccio, A. (2020). DNA methylation in the diagnosis of monogenic diseases. Genes, 11(4), 355.

(סיראתו, ספאראגו, אריאני ואחרים 2020)

Patton, M. A. (1988). Russell-Silver syndrome. Journal of medical genetics, 25(8), 557.

Uhlig, H. H. (2013). Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut, 62(12), 1795-1805.

Auerbach, A. D. (2009). Fanconi anemia and its diagnosis. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 668(1-2), 4-10.

Hanawalt, P. C. (2000). The bases for Cockayne syndrome. Nature, 405(6785), 415-415.

Olander, R. F., Sundholm, J. K., Ojala, T. H., Andersson, S., & Sarkola, T. (2016). Neonatal arterial morphology is related to body size in abnormal human fetal growth. Circulation: Cardiovascular Imaging, 9(9), e004657.

Damhuis, S. E., Ganzevoort, W., & Gordijn, S. J. (2021). Abnormal Fetal Growth: Small for Gestational Age, Fetal Growth Restriction, Large for Gestational Age: Definitions and Epidemiology. Obstetrics and Gynecology Clinics, 48(2), 267-279.

גלזנר, ר. (1999). ילדים בעלי קומה נמוכה-קשיים והתמודדות. סחי" ש: סוגיות בחינוך מיוחד ובשיקום, 5-15.‎

Reynolds, L. P., Borowicz, P. P., Caton, J. S., Crouse, M. S., Dahlen, C. R., & Ward, A. K. (2019). Developmental programming of fetal growth and development. Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice, 35(2), 229-247.

Avorgbedor, F., Silva, S., Merwin, E., Blumenthal, J. A., & Holditch-Davis, D. (2019). Health, physical growth, and neurodevelopmental outcomes in preterm infants of women with hypertensive disorders of pregnancy. Journal of Obstetric, Gynecologic & Neonatal Nursing, 48(1), 69-77. ?????

Savage, M. O., & Storr, H. L. (2021). Balanced assessment of growth disorders using clinical, endocrinological, and genetic approaches. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 26(4), 218.

Savage, M. O., & Alherbish, A. (2020). Growth Hormone Therapy for Paediatric Growth Disorders: The Past, Present, and Future. Dr. Sulaiman Al Habib Medical Journal, 2(1), 4-9.

(דאמיהוס, גאמזיבורת, גורדגין 2021)

Ergun-Longmire, B., & Wajnrajch, M. P. (2020). Growth and growth disorders. Endotext [Internet].

(אירגון-לונגמירי, ואג'נאראג'ץ' 2020)

Savirón-Cornudella, R., & Herraiz, I. (2022). Hormones and fetal growth factors. Gynecological Endocrinology, 1-2.

(קורנודיללא, הירראזי, 2022)